Bestimmte Formen der Leukämie treten in der Regel früh im Leben auf und betreffen weit mehr Kinder als Erwachsene.
Leukämie, die das normale Zellwachstum im Blut und im Knochenmark stört, macht laut der American Cancer Society (ACS) fast ein Drittel aller Krebsfälle bei Kindern aus. Die Krankheit manifestiert sich in verschiedenen Formen, und die Subtypen, die hauptsächlich Kinder betreffen, entwickeln sich normalerweise schnell und erfordern eine sofortige, aggressive Behandlung. Obwohl Ähnlichkeiten zwischen Leukämien bei Kindern und Erwachsenen bestehen, deuten die Daten darauf hin, dass die Krebsarten nicht dieselben genetischen Wurzeln haben.
"Seit einiger Zeit ist bekannt, dass es deutliche genetische Unterschiede zwischen Krebs bei Kindern und Krebs bei Erwachsenen gibt", sagte Dr. Thomas Mercher, Direktor für hämatologisch-onkologische Forschung am französischen Nationalen Institut für Gesundheit und medizinische Forschung und am Gustave Roussy Forschungsinstitut in Villejuif, Frankreich. Studien deuten darauf hin, dass die spezifischen genetischen Macken, die in Leukämiezellen im Kindesalter auftreten, sehr früh im Leben oder sogar im Mutterleib auftreten können, aber wie dies Schritt für Schritt geschieht, "ist im Allgemeinen sehr unklar", sagte Mercher.
Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Leukämie im Kindesalter möglicherweise nur junge, sich entwickelnde Zellen entführen kann - wie sie bei Feten und Kindern vorkommen - und nicht die reifen Zellen ausgewachsener Erwachsener.
Um zu untersuchen, warum bestimmte Leukämien unreife Zellen befallen können, haben Mercher und seine Kollegen genetische Proben von jungen Patienten mit einer besonders aggressiven Form der akuten myeloischen Leukämie (AML) gesammelt und die Krankheit in Mausmodellen repliziert. Die Studie des Teams, die am 29. Oktober in der Zeitschrift Cancer Discovery veröffentlicht wurde, weist darauf hin, warum der Krebs früh im Leben auftritt, oft bevor das betroffene Kind 2 Jahre alt wird.
"Die genetischen Veränderungen, die wir hier untersucht haben, sind nur bei Leukämie im Kindesalter zu finden", fügte Mercher hinzu.
Im Allgemeinen ist AML bei Erwachsenen häufiger als bei Kindern. Laut der American Cancer Society macht die Krankheit weniger als 25% aller Leukämiefälle bei Kindern aus. Ein seltener Subtyp namens "akute myeloblastische Leukämie Typ 7" (AML-M7) tritt jedoch überwiegend bei Säuglingen unter 2 Jahren auf. Kinder mit anderen Formen von AML entwickeln die Krankheit später im Leben, etwa im Alter von 6 Jahren, und zeigen bessere Überlebensraten als Personen mit dem aggressiveren Subtyp, stellten die Autoren in einer Erklärung fest.
Könnte das Alter der Kinder zum Zeitpunkt des Ausbruchs der Krankheit Hinweise darauf geben, warum diese Krebsarten so unterschiedliche Folgen haben? Um dies herauszufinden, untersuchten die Forscher die Gene der Kinder.
Mutationen im Frankenstein-Stil
Bereits 2012 sammelte das Team Leukämiezellen von Kindern und Erwachsenen mit AML-M7 und entdeckte einen entscheidenden Unterschied zwischen dem genetischen Material bei Kindern und Erwachsenen. Viele der Kinderzellen enthielten Gene, die im Frankenstein-Stil zu neuen Hybridgenen verschmolzen waren. Individuell spielen die Gene eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Blutzellen, aber wenn sie einmal zusammengehalten werden, können diese Gene die Zellen dazu bringen, ungewöhnliche Proteine aufzubauen und sich letztendlich in Krebszellen umzuwandeln, so die Forscher. Keines dieser "Fusionsgene" erschien in einer einzelnen adulten Leukämiezelle, was darauf hindeutete, dass das Team auf etwas stehen könnte.
Nachdem die Forscher diesen ersten Befund veröffentlicht hatten, fanden sie und andere Wissenschaftler zahlreiche Hinweise auf Fusionsgene bei AML-M7-Leukämie. Aber niemand wusste genau, was diese Hybridgene taten oder warum sie nur bei Kindern auftraten.
Daher untersuchten Mercher und seine Kollegen weiter und konzentrierten ihre Forschung auf ein Fusionsgen namens ETO2-GLIS2. Beim Zusammenschweißen von zwei normalerweise getrennten Genen, ETO2 und GLIS2, tritt die Mutation bei etwa 30% der Kinder mit AML-M7 auf und scheint mit schlechten Reaktionen auf die Krebsbehandlung und niedrigen Überlebensraten verbunden zu sein, schrieben die Forscher. Um zu erfahren, wie diese Mutation Krebs treibt, beobachtete das Team, wie das Fusionsgen die Kontrolle über hämatopoetische Stammzellen übernahm, Zellen, die normalerweise gesunde Blutzellen hervorbringen, aber durch Leukämie entführt werden können.
Die Wissenschaftler entwickelten ein Mausmodell, in dem sie die ETO2-GLIS2-Mutation in einem bestimmten Gewebe innerhalb der Maus ein- oder ausschalten konnten. Sie führten ihr Experiment sowohl an Mäusen im fetalen als auch im erwachsenen Alter durch, um festzustellen, ob das Fusionsgen die Zellen je nach Entwicklungsstadium der Zellen unterschiedlich beeinflussen würde.
Es stellt sich heraus, dass genau das passiert ist. Als das Team ETO2-GLIS2 in fetalen Stammzellen aktivierte, schienen die resultierenden Proteine die Zellwege zu manipulieren, die die Zellen normalerweise in gesunde Blutzellen verwandeln. Grundsätzlich hat das Fusionsgen einen "molekularen Schalter" umgelegt, der die Stammzellen schnell in aggressive Leukämie umwandelte. Das Blockieren der ETO2-GLIS2-Aktivierung in denselben fetalen Mäusen kippte den Schalter zurück, bremste das Krebswachstum und ermöglichte es Stammzellen, sich wieder in normales Blut zu verwandeln.
Im Vergleich dazu schienen die adulten Stammzellen "viel weniger anfällig für Leukämie" zu sein, als ETO2-GLIS2 aktiviert wurde, sagte Mercher. Tatsächlich schien das Fusionsgen kein wesentlicher Treiber für das Fortschreiten der Leukämie bei erwachsenen Mäusen zu sein.
"Das Entwicklungsstadium der Zellen, in denen die Mutation auftritt, bestimmt die Aggressivität und die Art der Leukämie, die Sie bekommen", sagte Mercher.
Die Ergebnisse "zeigen, dass mehr Menschen auf die Umgebung des fetalen Knochenmarks achten sollten", in der hämatopoetische Stammzellen gefunden werden können, sagte Dr. Mignon Loh, ein pädiatrischer Hämatologe-Onkologe an der University of California in San Francisco, der dies nicht war an der Studie beteiligt. Die unmittelbare Umgebung oder Nische, in der sich eine fetale Stammzelle entwickelt, sieht ganz anders aus als die Umgebung einer erwachsenen Zelle, sagte sie.
"Wenn Sie ein Baby sind und seit 9 Monaten inkubieren, ist diese Nische ziemlich rein", sagte Loh. Wichtige Unterscheidungen zwischen Leukämie bei Kindern und Erwachsenen könnten darin liegen, wie das Knochenmark bei Menschen unterschiedlichen Alters funktioniert und wie Krebs dieses Gewebe für seine eigenen Zwecke befehligt, sagte sie.
Die Erforschung von ETO2-GLIS2 könnte auch Aufschluss darüber geben, wie andere Formen der Leukämie bei Kindern auf Fusionsgenen beruhen, vorausgesetzt, die Ergebnisse des Teams bei Mäusen gelten für Menschen, sagte Loh. Im weiteren Sinne könnten weitere Untersuchungen zur Natur fetaler Stammzellen im Allgemeinen andere Wege aufzeigen, auf denen Leukämie sich entwickelnde Zellen ausnutzt, sagte sie.
"Eine fetale Stammzelle kann etwas Zulässiges haben", das es ihr ermöglicht, sich in bösartigen Krebs zu verwandeln, sagte Loh. Wenn zukünftige Forschungen herausfinden könnten, wie kinderspezifische Mutationen Leukämie verursachen, könnten Medikamente entwickelt werden, um die Krankheit zu stoppen oder zu stoppen, fügte Mercher hinzu.
"Das wäre wie der heilige Gral", sagte Loh.
